Vi gick igenom en inlämnad rapprort och kunde
konstatera att membranpotentialen är en linjär funktion av
koncentrationsförhållandets logaritm. Det verkar alltså som att ”Nernst
ekvation stämmer”. Det framräknade förhållandet mellan jonernas rörligheter
stämde väl överens med tabelldata i de två rapporter som jag hittills har
kollat. Situationen i laborationen påminner om en biologisk cell med
diffunderande joner men skiljer sig genom att det konstgjorda membranet saknar
jonspecifika kanaler. Dessutom finns ingen aktiv transport vilket leder till
att koncentrationerna så småningom jämnas ut. Rörligheten beror på jonens
storlek inkl. vattenhölje (Stokes-radie), men storleken avspeglar inte
nödvändigtvis vikten (se vidare ”Slide show”).
Vi diskuterade det semilogaritmiska papperet och
observerade att om ett tal ändras med en konstant faktor så ökar talets logaritm
med ett konstant värde. Som illustration av Nernsts ekvation kan vi tänka oss
ett antal seriekopplade compartments åtskilda av flera mellanliggande membran.
Koncentrationsförhållandena multipliceras då med varandra medan spänningarna
adderas, vilket stämmer med Nernsts ekvation. Vi diskuterade (utifrån en
intuitiv modell baserad på upprepad kompression) att kompressionsarbete (eller
koncentrationsarbete) per mol av ett ämne beror på kompressionsfaktorn och
nämnde att arbetet kan beräknas genom integration av pdV (p = tryck, dV =
volymsändring). Eftersom p är omvänt proportionellt mot volymen V (enligt
allmänna gaslagen) leder integrationen till en logaritmfunktion, vilket
förklarar utseendet av Nernsts ekvation.
Vi hade redan tidigare (föreläsning F1) etablerat
en cellmodell med K, Na och Cl-joner, där olika drivkrafter (diffusionskrafter
och elektriska krafter) representerades med hjälp av pilar. Pilarna kunde
summeras till nettodrivkrafter, sk. elektrokemiska potentialer. Vi
introducerade nu den elkretsmodell som vi inte hann med under F1. Modellen
utnyttjar elektriska kretselement såsom resistans/konduktans, batteri och kondensator
(kondensator = laddningssamlare, vars förmåga att samla laddningar kallas
kapacitans; resistans = elektriskt motstånd, som gör att strömmen går trögt
fram i en ledare; konduktans = elektrisk ledningsförmåga, definierad som 1 /
resistansen). Spänningen över de tre konduktanselementen överensstämmer med de
tidigare beräknade nettodrivkrafterna.
Följande del av Lab2-intro får vänta till senare,
men texten ges här: I kombination med "resistans på längden" kan vår
modell användas för att modellera hela celler som i Lab 2. Det förutsätter att
jonkanalernas spänningsberoende ("resistans på tvären") kan beskrivas
av lämpliga matematiska funktioner (typ "Hodgkin-Huxley"). Cellen
antas vara uppbyggd av cylindrar, som i sin tur delas upp i tunna skivor. För
varje skiva kan vi tillämpa den elektriska kretsmodellen. I regel försummar man
den extracellulära resistansen på längden, men denna approximation kan ibland
ifrågasättas. Om vi t.ex. har en hög extracellulär-resistans på grund av liten
extracellulär volym kommer nervcellerna att kunna påverka varandra och detta
gör simuleringsproblemet svårare. I verkligheten har det visats att celler kan
växelverka genom sk efaptiska kopplingar (nämndes inte på föreläsningen). När
cellen fyrar så sänks extracellulärpotentialen några millivolt, vilket innebär
en depolarisering av grann-cellen, som då kanske också bringas att fyra en
aktionspotential. Detta kan vara en (bidragande) förklaring till de synkrona
fyrningsmönster som ses vid epilepsi.
Som
ytterligare illustration av basala membranfunktioner tittade vi på några bilder
om ”migrän-aura”, en varningssignal som en del personer upplever före själva
huvudvärksattacken. Det förekommer också enbart aura utan efterföljande
huvudvärk. I en del fall är migränauran kopplad till perceptionsförändringar:
storlek, form mm ändras och ibland förekommer rena hallucinationer. Författaren
Lewis Carroll, som skrev boken Alice i underlandet år 1865, led av detta
syndrom, som också kallas för Alice In Wonderland Syndrom (AIWS) och man tänker
sig att författarens sjukdom var en inspirationskälla till berättelsen. Man
tror att den neurologiska bakgrunden är s.k. ”Cortical Spreading Depression”,
ett fenomen som upptäcktes av Aristides Leão på 1940-talet. CSD är en
utsläckning av aktivitet i hjärnbarken och
anses bero på ett massivt utflöde av K-joner i samband med
överaktivering av hjärnvävnaden. Den ökade extracellulära K-koncentrationen
leder till depolarisering av angränsande nervceller (enligt Nernsts ekvation)
och på detta sätt sprider sig CSD. Hastigheten är någon/några millimeter per
minut så detta är något helt annat än vanlig utbredning av aktionspotentialer.
Leão inducerade i regel CSD genom elektrisk stimulering men applikation av
KCl-lösning ger samma resultat. Som en bidragande mekanism kan man tänka sig
att glutamat ansamlas i extracellulärrummet, både genom frisättning och
försämrat upptag. Upptaget sker normalt genom en co-transportör som utnyttjar
Na- och K-koncentrations-gradienter och när dessa inte upprätthålls kan
glutamat läcka ut ur cellerna (utöver det glutamat som frisätts synaptiskt
genom depolariseringen).
Uppenbarligen
förklarar inte ovanstående resonemang på något sätt detaljerna i migränauran.
Det kan tilläggas att förlusten av värdefulla jonkoncentrationer gör att mycket
metabolisk energi behövs att återställa systemet till det normala. Därför
vidgas blodkärl för att tillföra syre/näring och detta ger upphov till smärtan
(sannolikt handlar det om smärtreceptorer i blodkärl som sitter i
hjärnhinnorna).
Plasticitet i hjärnan
Temat
för den andra timman var ”synaptisk plasticitet” och vi talade först allmänt om
plasticitet i hjärnan (plasticitet = ändring/modulering, som kvarstår i tiden).
Hjärnans olika celler eller deras ingående komponenter kan påverkas (neuronal,
glial och synaptisk plasticitet) och vi kan också tala om plasticitet på
systemnivå (ett exempel bland många är förstoringen av sensorimotorisk cortex i
samband med intensiv användning). Plasticitet har betydelse för hjärnans
utveckling och för minnets funktion. I det följande skall vi fokusera på
synaptisk plasticitet, speciellt sådan som regleras av neuronal aktivitet.
Begreppet
används för att beskriva att synapser skapas eller elimineras, alternativt att
förändringar sker i redan existerande synapser. Aktivitetsberoende synaptisk
plasticitet anses vara viktig för minnesfunktionen – men är inte den enda
förklaringen till minnet. Som framgår av slide-presentationen skiljer vi mellan
olika plasticitetsformer beroende på:
-
Vilken slags synaps som är inblandad
-
Typ av ändring, dvs förstärkning (potentiering) eller försvagning (depression)
-
Induktion, beroende av pre-, post- eller pre-post-aktivitet (= Hebbs regel)
-
Varaktighet, som kan variera från delar av sekunder till år
-
Mekanism (t.ex. induktion via Ca-inflöde genom NMDA-receptorer)
Exempel på aktivitetsberoende synaptisk
plasticitet
De
främsta exemplen på synaptisk plasticitet är LTP och LTD i hippocampus och
hjärnbarken samt cerebellum-LTD. Läroboken behandlar bara den senare formen av
LTD. Kanske finns det också LTP i cerebellum. Dessa plasticitetsformer kan
samtliga beskrivas som ”associativa”, dvs induktionen styrs av samtidighet
mellan flera villkor. Blötdjuret Aplysia (sjöhare/sjösnigel) har former av
plasticitet, som är icke-associativa, t.ex. habituering och sensitisering.
Induktionen av LTP/LTD styrs genom Hebbs regel och det som bestämmer om det
skall bli potentiering eller depression är mängden kalcium som flödar in genom
NMDA-kanalerna (mycket Ca under kort tid => LTP; litet Ca under lång tid
=> LTD). En alternativ induktionsregel är spike-timing-dependent plasticity
(se nedan; påminn mig också om att diskutera detta närmare på nästa
föreläsning!).
Långtidspotentiering
(LTP)
LTP
har flera egenskaper, som är idealiska för en cellulär minnesmekanism:
A.
Uttrycket/expressionen
-
Lång varaktighet (från timmar upp till år, beroende på typ av experiment)
B.
Induktionen
-
Input-specificitet (bara aktiverade synapser får LTP)
-
Kooperativitet (tillräckligt många synapser måste vara aktiva)
-
Associativitet (starka synapser hjälper svaga synapser att få LTP)
-
Hebbs villkor (cells that fire together wire together), som ensamt kan förklara
de ovan nämnda induktionsegenskaperna (tänk igenom detta!). Man tror att det är
viktigt att aktionspotentialerna i cellkroppen leds ”baklänges” ut i
dendritträdet, s.k. back-propagating action potentials (BPAP), men fortfarande
är detta kontroversiellt. Spike-timing-dependent plasticity (STDP) kan ses som
en variant av Hebbs regel; tanken är att pre-före-post ger LTP medan post-före-pre
ger LTD. Alla är inte överens om STDP-principen.
AMPA- och NMDA-receptorer och hur samtidighet
detekteras
Vi
gick igenom hur AMPA-receptorer (AMPA-kanaler) och NMDA-receptorer
(NMDA-kanaler) aktiveras, betydelsen av NMDA-kanalens magnesiumblockad, samt
skillnaderna i jonpermeabilitet mellan kanalerna. NMDA-kanalen fungerar som en
koincidensdetektor och när ”Hebbvillkoret” uppfylls öppnar den och släpper in kalciumjoner
postsynaptiskt. Den ökade kalciumkoncentrationen triggar de processer som leder
till en långvarigt ökad synaptisk effektivitet (via Ca-beroende enzymer). Med
hjälp av dendritutskotten isoleras synapserna kemiskt från varandra så att LTP
inte ”spiller över”. Genom sin dubbla gating-mekanism (glutamatberoende öppning
+ spänningsberoende magnesiumblockad) fungerar alltså NMDA-receptorn som en
”associationsmolekyl”.
Hur förändras synapsen vid LTP?
Den
stabila förändringen kan vara presynaptisk (retrograd transmittor behövs)
och/eller postsynaptisk, men vad som egentligen sker när synapsen förändras är
fortfarande inte helt utrett. En tänkbar postsynaptisk mekanism är att
AMPA-receptorerna blir ”flera” eller ”bättre” (t.ex. ökad öppetsannolikhet). En
annan möjlighet är att synapsen växer, på både pre- och post-sidan. Detta
skulle kanske kunna öka transmittorfrisättningen samt ge plats för fler
postsynaptiska receptorer. Det har också diskuterats att antalet synapser kan
öka, t.ex. genom att synapserna splittras upp dubbelsynapser (kanske en aning
långsökt).
Det
här är så långt som vi hann gå igenom. Resterande text (inom [
]) är från
ett tidigare år – läs gärna. Skillnaden mellan inlärning i
hippocampus/neocortex resp. cerebellum är viktig och kommer att tas upp nästa
gång.
Medan
det postsynaptiska villkoret för LTP beror på cellens ”eget beslut”
(unsupervised learning) alstras cerebellum-LTD som ett resultat av samtidig
parallelltrådsaktivering och klättertrådsaktivering. Varje Purkinjecell får
inflöde från många (hundratusentals) paralleltrådar men från bara en
klättertråd, som fungerar som en slags ”lärare” (supervised learning), kanske
med ”instruerande” eller med ”felrättande” pedagogik. Det är inte helt lätt att
förstå hur cellens eget beslut (i fallet unsupervised learning), som kanske
delvis beror på slumpfaktorer, kan skapa ordning i systemet, men så är det. Vi
skall senare tala mer om självorganisering.
Habituering
och sensitisering är två typer av icke-associativt minne, som har studerats i
mollusken Aplysia. En vattenstråle (eller annan stimulering) på en av gälarna
utlöser en ”gälindragningsreflex” som minskar vid upprepning (habituering).
Fenomenet kan också iakttas på synapsnivå som en successiv minskning av EPSPer
beroende på minskad transmittorfrisättning. En elchock till svansen återställer
tillfälligt gälindragningsreflexens amplitud (sensitisering). Även detta
fenomen kan iakttas på synapsnivå. Transmittorfrisättningen ökar i detta fall
genom att en axoaxonal synaps från svansen påverkar den presynaptiska
terminalen. I bägge fallen tror man att moduleringen beror på att
aktionspotentialens bredd (varaktighet) kan varieras genom påverkan på de
kaliumkanaler som ansvarar för repolariseringen. Härigenom ändras (ökar eller
minskar) den mängd kalcium, som strömmar in i presynapsen under
aktionspotentialen. I tillägg finns en mer långvarig typ av sensitisering, som
man tror beror på bildning av nya synapser. I boken står det att den
desensitiserande stimuleringen skall komma tillsammans med teststimuleringen
men detta behövs faktiskt inte (det hade i så fall handlat om associativt minne
av typ ”betingad reflex”). En del Aplysiaforskare hävdar att det finns en liten
betingningskomponent men den tycks vara mycket liten, sannolikt p.g.a. att
detta primitiva djur inte har något så vasst som Hebb-synapser att ta till]