Aktionspotentialen
Som en rest från förra gången gick vi igenom AP:s ledning.
Kommentarer om AP mm
Jag hade utlovat några kommentarer, som blev glömda, men här kommer dom:
När denna fråga kom upp på förra föreläsningen
(F1) föreslog jag att en bläckfisk-jätte-axon nog klarar 1000 AP utan förnyelse
av koncentrationerna med hjälp av pumpar. Jag har gjort en teoretisk beräkning
på en mycket tunn axon (0.2 um) och kom fram till att jonförrådet (eller
snarare bristen på Na-joner intracellulärt) klarar av ca 300 AP. Med en
frekvens på 10 Hz räcker den upplagrade koncentrationsenergin alltså i detta
fall i 30 s men betydligt längre i en grövre axon eller en cellkropp, som ofta
mäter minst 10 um. En squid-axon borde klara flera tusen AP. En kollega till
mig har berättat att glatta muskelceller klarar sig i över en timma utan
Na-K-ATPas. Det låter nästan otroligt länge.
Hur långt rör sig jonerna under
AP?
Som vi såg åtföljs aktionspotentialen av en utåt-inåt-utåt tvärström och en
framåt-bakåt längdström. Jag fick en gång frågan om hur långt jonerna rör sig i
samband med AP. När jag räknade på detta kom jag fram till det förvånande
svaret att det handlar om någon/några nanometer, dvs betydligt mindre än
membranets tjocklek. Siffran gäller en genomsnittlig nettorörelse och bör
därför tas med en nypa salt, men hur-som-helst så handlar det om små rörelser.
Medan AP rör sig utefter en axon, som kan vara från en millimeter till en meter
i längd så utför alltså jonerna bara små ryckningar fram och tillbaka, på
längden och på tvären.
Tänkbara förklaringar till
vilopotentialen
När vi ändå diskuterar grundläggande membran-elektrofysiologi vill jag
passa på att lägga till följande om vilo-MP. 1/ Vi kom fram till att denna
beror på ett passivt utflöde av K-joner genom läckkanaler men det finns också
en annan förklaring. 2/ I och med att Na-K-pumpen är ”elektrogen” (3 Na ut, 2 K
in) fås en aktiv nettoström ut ur cellen. Denna ger ett litet bidrag till MP,
uppskattningsvis ca 10 mV. 3/ Det har också föreslagits att de instängda,
negativt laddade proteinerna (som vi betecknade A-) spelar en roll för vilo-MP
(googla gärna på Donnan-jämvikt).
Kodning av signaler
Vi övergick till att diskutera hur AP kan utnyttjas för att signalera olika
meddelanden.
Tidskodning:
(1a) Frekvensen av aktionspotentialer signalerar intensitet/storlek. (1b)
Dessutom kan den exakta timingen av aktionspotentialer vara viktig när två
eller flera signaler växelverkar (korrelation, synkronism). Platskodning: (2a)
Antalet axoner (rekryteringsprincipen) används för att signalera
intensitet/storlek. I regel är det också avgörande (2b) vilka axoner som
aktiveras (urval) och olika axoner kan sägas ha olika ”receptiva fält” (vi
skall tala mer om detta begrepp senare). (2c) Populationskodning är en form av
platskodning med överlappande receptiva fält, där en viss egenskap (t.ex. läge,
tonhöjd, temperatur) motsvarar aktivering av en viss cellpopulation. Denna
kodningsmetod kan ge mycket hög noggrannhet (jfr sk. hyperacuity i
synsystemet).
Hur AP börjar resp. slutar
Förenklat kan vi tänka oss att signalflödet i
organismen består av (1) en input-del, (2) själva nervsystemet med sin förmåga att
bearbeta signaler och (3) en output-del. Input- och outputdelarna gör att
nervsystemet kan växelverka med omgivningen. Vi ställde oss frågan hur AP uppkommer i
inputdelen och hur den kan användas i outputdelen för att påverka omgivningen.
Input
eller sensorisk del: Här utnyttjas speciella signalomvandlare (receptorer) för
att ta hand om sinnesinformation (ljus, ljud, kemiska och mekaniska stimuli,
mm) och omvandla denna till nervsignaler. Initialt alstras en receptorpotential
(generatorpotential) som leder till AP om tröskeln överskrids (eventuellt med
hjälp av summation). Detta är grundprincipen men variationer förekommer (t.ex.
i näthinnan). Observera att sensoriska neuron kan ha en axon med två grenar
(perifer resp. central) som fungerar som en enda lång ledning.
Output
eller effektor: Ett exempel är sekretion, som i princip fungerar som
sändardelen av en synaps. Spänningskänsliga kalciumkanaler öppnas när
aktionspotentialen anländer och leder till exocytos, dvs frisättning i
extracellulärrummet av ett kemiskt ämne som är lagrat i intracellulära blåsor.
Substansen kan t.ex. vara ett hormon som sprids via blodbanan. Alternativt kan
effektorn vara en muskel. I detta fall utnyttjas en sk. neuromuskulär synaps
och kalcium spelar en viktig roll både för frisättningen av acetylkolin och för
att koppla den postsynaptiska aktionspotentialen till muskelfiberns kontraktion
(excitation-contraction coupling).
Alstring av AP i CNS
Som
vi har sett kan aktionpotentialer uppkomma i receptorer (i PNS) och aktiviteten
leds sedan till CNS, där andra neuron aktiveras genom synaptisk transmission.
Det kan observeras att AP kan upprätthållas i CNS även utan input från
sinnesorganen och vi kan tänka oss två principer: (1) Aktivitet kan cirkulera
som självuppehållande aktivitet i återkopplade kretsar. (2) Spontanaktiva
nervceller kan alstra AP även utan input (vilo-MP ligger över AP-tröskeln).
Jämför med hjärtat, som också har spontanaktiva celler; vi talar ibland om
pacemakerceller. Enbart (1) är sannolikt otillräcklig; svårt att förklara hur
hjärnaktivitet kan komma igång efter extrem nerkylning med åtföljande
totalstopp av EEG. Men eftersom aktiviteten sedan går igång abrupt så är
sannolikt både (1) och (2) inblandade.
När
jag skriver detta kommer jag att tänka på att det också sannolikt finns en form
av självuppehållande aktivitet på lokal nivå i vissa typer av nervceller. När
cellen väl har börjat fyra fortsätter den med detta. En förklaring kan vara att
cellen har en EDP (efterdepolarisering) i stället för, eller i tillägg till,
EHPn. Detta ger alltså ett bistabilt beteende, cell är antingen tyst eller
fyrar aktivt. Bägge typerna av självuppehållande aktivitet (i återkopplade
kretsar eller i enstaka celler) antas ha betydelse för arbetsminnet.
Vid
en efterdiskussion framkom ytterligare två möjligheter att skapa AP i CNS, rent
principiellt i varje fall. Man kan således tänka sig att transmittorläckage
(jfr mEPSPer i det följande) skulle kunna depolarisera nervceller upp till
tröskelnivån. Sannolikt sker inte detta annat än vid patologiska förhållanden
som skallskador, förgiftningar osv. En annan möjlighet att utlösa AP från
”scratch” är genom slumpmässig jonkanalaktivitet i vissa, mycket små celler med
relativt få jonkanaler. Beräkningar har visat att kanalöppningar av ren tillfällighet
kan samverka för att alstra en AP även om grundsannolikheten för kanalöppning
inte är så stor. Bägge möjligheterna kan ses som ”kuriosa” och är inget att
belasta minnet med.
Synaptisk kommunikation
I
en elektrisk synaps kopplas två celler samman på ett symmetriskt sätt med hjälp
av speciella ”stora jonkanaler”, s.k. konnexiner eller ”gap junctions”. Denna
synapstyp förekommer hos en del lägre djur och hos däggdjur i hjärtat för att
synkronisera muskelfibrernas aktionspotentialer. Kemiska synapser är
enkelriktade med en sändande del, som frisätter en signalsubstans
(neurotransmittor) triggat av inföde av kalciumjoner, samt en mottagande del
med speciella receptorer/jonkanaler. Vi talar om snabb transmission i det fall
att receptorn och jonkanalen är sammanbyggda till en enhet. Vid långsam
transmission leder aktivering av en separat receptor till en kemisk signal på
cellens insida (sk. second messenger) som i sin tur påverkar jonkanaler. Den
intracellulär signalen utnyttjar sk G-proteiner och utöver sin effekt på
jonkanaler kan signalen påverka en mänd olika intracellulära processer, inkl.
DNA i cellkärnan och hur detta kopieras över till RNA.
HANN
INTE GÅ IGENOM DETTA ORDENTLIGT; KOLLA NOGA FÖLJANDE TEXT
Vi
gick igenom hur signaler integreras genom att excitatoriska postsynaptiska
potentialer (EPSP) och inhibitoriska postsynaptiska potentialer (IPSP) summeras
ihop och resulterar i aktionspotentialer om den totala depolariseringen i
cellkroppen (egentligen axonkäglan, axon hillock) överstiger tröskelvärdet.
Viktiga begrepp: spatial summation = additiv effekt vid samtidig aktivering av
flera synapser; temporal summation = additiv effekt vid upprepad aktivering av
en enskild synaps. Impulsfrekvenser in till cellen leder således till att en
viss impulsfrekvens skickas ut från cellen via axonen och vidare till nästa
steg. Processen kan också påverkas av modulerande synapser, antingen specifikt
på synapsnivå eller genom s.k. volymstransmission där presynaptiska terminaler
släpper ut transmittor inom en viss hjärnvolym för att verka på receptorer i
omgivningen (som rundradio; jämför också med radions volymkontroll).
Spontan
frisättning av transmittorinnehållet i enstaka vesikler (utan presynaptiska
aktionspotentialer) ger upphov till sk. miniatyr-EPSPer (eller miniatyr-IPSP-er).
Sannolikt har dessa ingen viktig funktion men fenomenet illustrerar att
transmittorfrisättning är en mycket känslig process. Upptäckten av mEPSPer, och
hur de förhåller sig till normala EPSPer, ledde till insikten att synaptisk
transmission sker som multipler av ”kvanta”, där ett kvantum motsvarar
frisättningen av en synaptisk vesikel. Antalet kvanta som bygger upp en
”unitary EPSP” (orsakad av en enstaka aktionspotential i en enstaka synaps)
varierar, beroende på typ av cell och synaps. I PNS, till exempel, består den
neuromuskulära förbindelsens EPSP (benämnd end-plate potential, EPP) av ca 100
kvanta. I CNS har vi en snarlik multikvantal transmission i
klättertrådssynapser i Cerebellum (lillhjärnan) och i ”Calyx of Held”-synapser
i hörselsystemet. Här gäller det att verkligen ”piska fram” en kraftig
aktivering av mottagarcellen. För övriga synapser i CNS sker transmissionen med
bara ett fåtal kvanta, ibland färre än ett, dvs synapsen har en
frisättningssannolikhet under 100% (det frisätts alltså ”slumpmässigt” antingen
en vesikel eller ingen alls).
Notera
att en ”experimentell EPSP” i många fall alstras genom samtidig aktivering av
flera axoner (svårt att rent praktiskt aktivera enstaka axoner) och alltså ofta
inte är av ”unitary”-typ.
Enligt
vissa teorier kan transmittorfrisättningen påverkas av kvantumfluktuationer
(äkta slump, obs att kvantum har en HELT annan betydelse här och syftar på
fysikens kvantteori och den sk. osäkerhetsrelationen), vilket skulle ge utrymme
för den fri viljan, Gud/Allah osv (föreslaget av J.C. Eccles, som var en
framstående neurofysiolog; samarbete med filosofen Karl Popper). Det
argumenteras att även om effekten är liten i den enskilda synapsen så kan
synapserna samarbeta i ”dendroner” som i sin tur samarbetar i ”psykoner” så att
den totala effekten blir större, om jag har förstått det rätt.
DETTA
AVSNITT KOM HELLER INTE MED MEN LÄS GÄRNA I BOKEN SOM HAR EN BRA BESKRIVNING!
KOLLA OCKSÅ SLIDE-SHOW-FILEN SOM HÖR TILL F2!
Synaptisk
transmission kan påverkas av av kroppsegna substanser eller farmaka.
Möjligheterna att påverka inkluderar: effekt på [1] transmittorfrisättning, [2]
receptorkänslighet, [3] nedbrytning och [4] återupptag av transmittor. Kända
exempel är L-dopa (medel mot Parkinsons sjukdom, som ökar mängden tillgängligt
dopamin), bensodiazepiner, t.ex. Valium (lugnande medel, som förstärker
inhibitoriska synapser genom att öka de postsynaptiska receptorernas svar på
GABA), acetylkolinesteras-hämmare (bromsmedicin mot Alzheimers sjukdom, som
verkar genom att hämma nedbrytningen av acetylkolin) samt Prozak, Cipramil m.fl
mediciner (medel mot depression, som verkar genom att minska upptaget av
serotonin). Ytterligare några moduleringsmekanismer är [5] direkt stimulering av
receptorer, [6] effekt på efterhyperpolarisationen, samt [7] strukturella
förändringar (pre och/eller postsynaptiskt).